艾曲波帕(Revolade)的中文说明书

艾曲波帕(瑞弗兰)，别称艾曲泊帕乙醇胺片、Eltrombopag、Revolade、Elbonix，是由英国葛兰素史克公司(GSK)研发的一种口服药物。它主要用于治疗对糖皮质激素、免疫球蛋白或脾切除术反应不佳的成人及儿童慢性免疫性血小板减少症(ITP)，以及严重再生障碍性贫血等疾病。艾曲波帕于2008年在美国获批上市，2018年在中国获批上市，目前已纳入医保。作为全世界第一款也是唯一一款获得批准的小分子非肽类TPO受体激动剂，艾曲波帕的出现为血小板减少症患者带来了新的治疗选择，具有重要的历史意义。

(一) 适应症

艾曲波帕(瑞弗兰)是一种血小板生成素受体激动剂，适用于：

治疗长期或慢性免疫性血小板减少症(ITP)的1岁以上成人和儿童患者的血小板减少症，他们对皮质类固醇、免疫球蛋白或脾切除术反应不足。仅应用于血小板减少程度和临床条件增加出血风险的ITP患者。

治疗慢性丙型肝炎患者的血小板减少，启动和维持基于干扰素的治疗。仅应在慢性丙型肝炎患者的血小板减少程度妨碍启动干预性治疗或限制维持干预性治疗的能力时使用前列腺素。

结合标准的免疫抑制疗法，对2年以上成人及儿童严重再生障碍性贫血患者进行一线治疗。

用于治疗严重再生障碍性贫血患者免疫抑制治疗反应不足。

使用限制：

对于骨髓增生异常综合征(MDS)患者的治疗，没有给出相应的方案。

没有建立安全性和有效性联合直接代理抗病毒药物使用无干扰素治疗慢性丙型肝炎感染。

(二)主要成分

eltrombopag olamine

(三)规格

片剂：12.5mg、25mg、50mg、75mg；12.5mg：圆形、双凸、白色、薄膜包衣片剂，一面上刻有“GS MZ1”和12.5字样。每片口服片剂含有eltrombopag olamine，相当于12.5mg的eltrombpag游离酸。

25mg：圆形、双凸、橙色、薄膜包衣片剂，一面上刻有“GS NX3”和25字样。每片口服片剂含有eltrombopag olamine，相当于25mg的eltrombpag游离酸。

50mg：圆形、双凸、蓝色、薄膜包衣片剂，一面上刻有“GS UFU”和50字样。每片口服片剂含有eltrombopag olamine，相当于50mgeltrombpag游离酸。

75mg：圆形、双凸、粉红色、薄膜包衣片剂，一面上刻有“GS FFS”和75字样。每片口服片剂含有eltrombopag olamine，相当于75mg的eltrombpag游离酸。

(四)有效期

24个月

(五)储存方法

常温储存在20°C 至25°C之间；允许在15°C 至30°C之间移动

(六) 用法用量

1、初始剂量方案

服用不含膳食的艾曲波帕(瑞弗兰)或钙含量低的膳食(50mg)。在任何含有多价阳离子的药物或产品，如抗酸剂、富含钙的食品和矿物质补充剂，至少2小时前或4小时后服用。

持续性或长期性的综合治疗方案: 对大多数6岁及以上的成人和儿童患者，每天用50mg的浓度，对1至5岁的儿童患者，每天用25mg的浓度。肝损伤患者和一些东亚/东南亚血统的患者需要减少剂量。维持血小板计数大于或等于50x10^9 /升每天不超过75mg。

慢性丙型肝炎相关血小板减少症: 为所有患者每天启动25mg的丙苯胺。适应达到目标血小板计数所需启动抗病毒治疗。不超过每天100mg的剂量。

一线严重再生障碍性贫血: 在标准免疫抑制疗法的同时，每天一次用2.5mg/千克(在2-5岁的儿童患者中)、75mg(6-11岁的儿童患者)或150mg(在12岁及以上的患者中)的原药。减少东亚/东南亚血统患者的初始剂量。改变毒性剂量或增加血小板计数。

严重再生障碍性贫血: 每天在50mg的浓度下启动艾曲波帕(瑞弗兰)。减少肝损伤患者或东亚/东南亚血统患者的初始剂量。维持血小板计数大于50x10^9 /升每天不超过150mg。

2、监测和剂量调整

在启动原药后，调整剂量以达到并保持血小板计数大于或等于50x10^9 为了减少出血的危险，有必要的话。每天不超过75mg。定期监测临床血液学和肝脏检查，根据血小板计数改变治疗方案。在使用艾曲波帕(瑞弗兰)治疗期间，每周评估包括血小板计数在内的所有差异的完整血液计数，直到实现稳定的血小板计数。此后按月获得含血小板计数在内的差异性CBC。

在口服悬液和片之间切换时，每周评估血小板计数，为期两周，然后遵循标准的每月监测。

(七) 注意事项

在使用艾曲波帕(瑞弗兰)时，以下是一些重要的注意事项：

1、慢性丙型肝炎患者肝代偿障碍

在慢性丙型肝炎患者中，丙酮联合干扰素和利巴韦林可增加肝代偿的风险。在对慢性丙型肝炎和血小板减少症患者进行的两项对照临床试验中，接受前列腺癌加抗病毒药物治疗的手臂上腹水和脑病的发生率(7%)高于安慰剂加抗病毒药物治疗的手臂上(4%)。低白蛋白水平(低于3.5克/dl)或晚期肝病模型(MLOD)在基线值大于或等于10的患者接受原汁原汁原汁加抗病毒药物治疗的手臂上肝代偿的风险更大。如果停止抗病毒疗法，停止使用前列腺素。

2、肝毒性

可能增加严重和可能危及生命的肝毒性的风险。在临床试验中，有1例(<1%)的ITP患者在药物性肝损伤中应用前列腺素治疗。11例慢性丙型肝炎患者(1%)在临床试验中应用普洛马塔治疗，经历了药物性肝损伤。

3、骨髓增生异常综合征向急性髓性白血病的死亡风险增加和进展

一项针对国际预后评分系统(IPSS)中级、中级2或高危MDS伴血小板减少症患者的随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验，接受阿扎胞苷联合PROMACTA (n = 179)或安慰剂(n = 177)由于缺乏疗效和安全性原因而终止，包括加速进展为急性髓性白血病(AML)。患者接受 PROMACTA 或安慰剂，起始剂量为 200 mg，每天一次，最大剂量为 300 mg，每天一次，与阿扎胞苷联合使用至少六个周期。

PROMACTA 组的死亡发生率(总生存期)为32% (57/179)，而安慰剂组为29% (51/177) (HR [95% CI] = 1.42 [0.97，2.08]，显示该试验中PROMACTA组的死亡相对风险增加42%)。PROMACTA 组进展为AML的发生率为12% (21/179)，安慰剂组为6% (10/177) (HR [95% CI] = 2.66 [1.31， 5.41]，显示该试验中PROMACTA组进展为AML的相对风险增加166%)。

4、血栓/血栓栓塞并发症

血栓/血栓栓塞的并发症可能是由于前列腺血小板计数增加所致。报告的血栓/血栓栓塞并发症包括静脉和动脉事件，在低血小板和正常血小板计数时观察到。

考虑是否有增加血栓栓塞风险的可能性，在给有已知血栓栓塞危险因素的患者服用药物时。莱顿因子V、Atiii缺乏症，抗磷脂综合症，慢性肝病。为了尽量减少血栓/血栓栓塞并发症的风险，不要在试图使血小板计数正常化时使用前列腺素。遵循剂量调整指引，达到并维持目标血小板计数。

5、白内障

在对成人长期或慢性ITP进行的三次对照临床试验中，15例(7%)患者每天接受50mg前列腺素治疗，8例(7%)安慰剂组患者发生或恶化白内障。在延期试验中，11%的患者在接受前列腺癌治疗前接受了眼检，白内障发展或恶化。在对慢性丙型肝炎和血小板减少症患者的两项对照临床试验中，8%的前列腺癌患者和5%的安慰剂患者的白内障发展或恶化。

(八) 特殊人群用药

1、怀孕

从少数已公布的病例报告和孕妇使用前列腺药物的销售后经验中获得的数据不足以评估任何与药物有关的重大出生缺陷、流产或不利的孕产妇或胎儿结果的风险。在动物生殖和发育毒性研究中，在怀孕大鼠器官发生过程中给药艾曲波帕可导致胚胎发育不良，在毒性剂量下减少胎儿体重。在持续或慢性ITP患者每天75mg的剂量下，观察到这些影响的剂量是人类临床接触曲线面积的6倍，在慢性丙型肝炎患者每天100mg的剂量下，是接触曲线面积的三倍。

2、哺乳

目前没有关于母乳中是否存在艾曲波帕或其代谢物、对母乳喂养的婴儿的影响或对母乳生产的影响的数据。在哺乳期10天后的大鼠幼鼠中检测到了艾曲波帕，这表明在哺乳期有转移的可能性。由于母乳喂养的婴儿可能会产生严重的不良反应，在治疗期间不建议母乳喂养。

3、具有生殖潜能的男女

根据动物繁殖的研究，给孕妇服用前列腺素会对胎儿造成伤害。具有生殖潜能的性活跃女性在治疗期间和停止使用原药后至少7天内使用原药时，应使用有效的避孕方法(导致怀孕率低于1%的方法)。

4、小儿使用

对1岁以上长期或慢性ITP的小儿患者和2年以上的晚期严重再生障碍性贫血(结合H-ATG和环孢菌素)患者进行了安全性和有效性研究。对1岁以下儿童患者使用ITP的安全性和有效性尚未确定。儿童血小板减少症合并慢性丙型肝炎和难治性严重再生障碍性贫血的安全性和疗效尚未确定。

5、老年人使用

在连续性或慢性ITP中，在两次随机临床试验中的106例患者中，22%的患者年龄在65岁及以上，9%的患者年龄在75岁及以上。在1439例慢性丙型肝炎和血小板减少症患者中，有7%的患者年龄在65岁及以上，而1%的患者年龄在75岁及以上。在治疗严重再生障碍性贫血的196例患者中，18%的患者年龄在65岁及以上，而3%的患者年龄在75岁及以上。这些患者和年轻患者在安全性和有效性方面没有总体差异。

6、肝损伤

持续性或慢性ITP及严重再生障碍性贫血患者

降低持续性或慢性ITP(仅6岁及6岁以上的成人和儿童患者)或难治性严重再生障碍性贫血(A、B、C类儿童)患者的初始剂量。

慢性丙型肝炎患者

慢性丙型肝炎和肝损伤患者不建议调整剂量。

7、种族

对于东亚/东南亚血统的ITP患者(仅限成人和6岁及以上的儿童患者)或严重再生障碍性贫血患者。对于东亚/东南亚血统的慢性丙型肝炎患者，不建议减少PROMACTA的初始剂量。

(九)药物相互作用

1、多价阳离子螯合物

在食品、矿物补充剂和抗酸剂中螯合多价阳离子(如铁、钙、铝、镁、硒和锌)。

在含有多价阳离子的药物或产品，如抗酸剂、乳制品和矿物质补充剂，至少2小时前或4小时后服用丙酮，避免由于螯合作用导致对丙酮的吸收显著减少。

2、运输者

在同时给药时要小心，因为药物是OATP1B的底物(例如阿托伐他汀、波司坦、伊泽替米贝、氟伐他汀、格列布尼、奥米沙坦、皮达瓦斯汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、雷格利尼、利福平、辛伐他汀酸、SN-38[伊罗替坦活性代谢物]、瓦尔沙坦)或乳腺癌抵抗蛋白(如BCRP)，伊米他替尼，伊诺替康，拉帕替尼，甲氨曲酮，米托沙酮，罗苏伐他汀，磺胺嘧啶，托普替康。密切监测患者过度接触作为OATP1B或BCRP基质的药物的迹象和症状，酌情考虑减少这些药物的剂量。在普洛马塔的临床试验中，建议将罗苏伐他汀的剂量减少50%。

3、蛋白酶抑制剂

艾滋病毒蛋白酶抑制剂: 在与洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)联合服用时，不建议进行剂量调整。药物与其他HIV蛋白酶抑制剂的相互作用尚未评估。

丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂: 当原药与前置波或前置波同时使用时，不建议调整剂量。药物与其他丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂的相互作用尚未评估。

4、Pa-2A/b治疗

如果使用PIMATTA与PEMA-2A干扰素联合服用，则不建议调整剂量。

(十)药物过量

在服用过量的情况下，血小板计数会过度增加，导致血栓/血栓栓塞并发症。在服用过量的情况下，可考虑口服含有氯的金属制剂，如钙、铝或镁制剂，以螯合香精钠，限制吸收。密切监控血小板计数。根据给药和用药建议，重新开始使用药物治疗。

(十一) 药代动力学

在口服后2-6小时内，浓度达到峰值.使用单一75mg溶液后，药物的口服吸收量估计至少为52%。