贝达喹啉(Sirturo)的中文说明书

贝达喹啉是一种二芳基喹啉类抗分枝杆菌药物，通过抑制结核分枝杆菌的ATP合成酶，干扰其能量代谢过程，从而发挥杀菌作用。它主要用于治疗耐多药结核病（MDR-TB），能够有效缩短治疗时间，提高治愈率，改善患者的预后，尤其适用于对传统抗结核药物耐药的患者。

适应症

1、适应症

贝达喹啉适用于治疗患有耐多药结核病（MDR-TB）的成人和儿童患者（5岁及以上，体重至少15kg）。该适应症根据痰培养转阴时间获得加速批准，继续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

2、不适用病症

贝达喹啉不适用于结核分枝杆菌潜伏感染、药物敏感结核病、肺外结核、非结核分枝杆菌引起的感染。由于临床数据有限，贝达喹啉治疗耐多药结核病HIV感染患者的安全性和有效性尚未确定。

规格与性状

贝达喹啉的规格为100mg片剂。性状如下：

20mg片剂：无包衣，白色至几乎白色的长方形刻痕片剂，两侧有刻痕线，一侧凹刻“2”和“0”，另一侧无刻痕。

100mg片剂：无包衣，白色至几乎白色的圆形双凸片剂，一侧凹刻“207”和“T”，另一侧有凹刻“100”。

用法用量

1、联合治疗用法建议

本品应与至少3种对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。如果无法获得体外药敏结果，可将本品与至少4种可能对患者MDR-TB分离菌株敏感的药物联合治疗。参见与本品联用药物的处方信息。

推荐剂量为400mg口服，每日1次，用药2周；然后200mg，每周3次，用药（每次服药至少间隔48小时）22周（治疗的总持续时间是24周）。

本品应用水送下并整片吞服，并与食物同服。

如果在治疗的第1-2周内漏服了一次本品，患者不必补足漏服的药物，而应继续正常的给药方案。从第3周起，如果漏服200mg剂量，患者应尽快服用漏服的剂量，然后继续每周3次的用药方案。

2、肝功能损害

基于本品在中度肝损害（B级，Child-Pugh B）受试者中单剂量给药的药代动力学研究结果，本品用于轻度或中度肝损害患者时不需要进行剂量调整。

尚未在重度肝损害患者中对本品进行研究，因此在这些患者中仅当获益大于风险时才可慎用。建议对本品相关的不良反应进行临床监测。

3、肾功能损害

本品主要在肾功能正常的患者中进行了研究。贝达喹啉以原型药物形式通过肾脏排泄的量很少（≤0.001%）。

轻度或中度肾损害的患者用药时不需要进行剂量调整。重度肾损害或肾病终末期需要血液透析或腹膜透析的患者应谨慎使用，并监测不良反应。

不良反应

成人患者

在接受贝达喹啉治疗的成人患者中最常见不良反应（发生率≥10%）包括恶心、关节痛、头痛、咯血和胸痛。

儿科患者

12岁至18岁以下儿科患者：最常见不良反应（发生率≥10%）为关节痛、恶心和腹痛。

5岁至12岁以下儿科患者：最常见不良反应（发生率≥10%）为肝酶升高。

注意事项

死亡率上升

在贝达喹啉给药的24周内出现一例死亡，死亡人数的不平衡无法解释，未观察到死亡与痰培养转化、复发、对用于治疗结核病的其他药物的敏感性、HIV状态或疾病严重程度之间的可辨别模式。

因此，仅在无法提供有效治疗方案的情况下，才对5岁及以上的患者使用贝达喹啉。

QT延长

贝达喹啉可延长QT间期，因此在开始治疗前以及开始使用贝达喹啉治疗后至少2、12和24周获取心电图，在基线时获取血清钾、钙和镁，如果异常则进行纠正。

如果检测到QT延长，应监测电解质。贝达喹啉尚未在室性心律失常或近期心肌梗死患者中进行研究。

当患者接受贝达喹啉治疗时，以下情况可能会增加QT间期延长的风险：与其他延长QT间期的药物一起使用（包括氟喹诺酮类和大环内酯类抗菌药物以及抗分枝杆菌药物氯法齐明），存在尖端扭转型室性心动过速病史、先天性长QT综合征病史、甲状腺功能减退症病史或正在进行中、缓慢性心律失常的病史或正在进行的病史、无代偿性心力衰竭病史，以及血清钙、镁或钾水平低于正常值下限。

如有必要，在进行了有利的获益风险评估和频繁的心电图监测后，可以考虑对这些患者开始贝达喹啉治疗。

如果患者出现以下情况，应停用贝达喹啉和所有其他延长QT的药物：临床上显著的室性心律失常、QTcF间期大于500ms（通过重复心电图确认）。如果发生晕厥，请获取心电图以检测QT间期延长。

对贝氏体产生耐药性的风险

结核分枝杆菌存在对贝达喹啉产生耐药性的可能性，贝达喹啉只能用于治疗耐多药结核病的适当联合方案中，以降低对贝达喹啉产生耐药性的风险。

肝中毒

在临床试验中，与未添加贝达喹啉的其他结核病治疗药物相比，使用贝达喹啉和其他结核病治疗药物的成人患者出现了更多的肝脏相关不良反应。

服用贝达喹啉时应避免酒精和其他肝毒性药物，尤其是肝功能受损的患者。

在基线检查时，治疗期间每月以及根据需要监测症状（如疲劳、厌食、恶心、黄疸、深色尿液、肝脏压痛和肝肿大）和实验室检查（ALT、AST、碱性磷酸酶和胆红素）。检测病毒性肝炎，如果出现新的或恶化的肝功能障碍迹象，应停止其他肝毒性药物治疗。

如果出现以下情况，请停止使用贝达喹啉：转氨酶升高伴随着总胆红素升高超过正常值上限的两倍、转氨酶升高超过正常上限的八倍、转氨酶升高超过正常值上限的五倍，并持续超过两周。

药物相互作用

贝达喹啉通过CYP3A4代谢，因此在与CYP3A4诱导剂合用时全身暴露和治疗效果可能会降低。在使用贝达喹啉治疗期间，避免同时使用强CYP3A4诱导剂，如利福霉素（即利福平、利福喷丁和利福布汀）或中等CYP3A4诱导剂，如依法韦仑。

贝达喹啉与强CYP3A4抑制剂合用可能会增加贝达喹啉的全身暴露量，可能增加不良反应的风险。因此在服用贝达喹啉期间，应避免连续14天以上使用强效CYP3A4抑制剂，除非联合用药的获益大于风险，建议对贝达喹啉相关不良反应进行适当的临床监测。

特殊人群用药

孕妇：从现有文献中获得的关于孕妇使用贝达喹啉的数据不足以评估其可能导致的重大出生缺陷、流产或不良母婴结局的风险。同时，妊娠期活动性结核病本身也存在相关风险。

哺乳期女性：由于母乳喂养的婴儿可能出现严重不良反应，包括肝毒性，因此建议在使用贝达喹啉治疗期间及停药后27.5个月内避免母乳喂养，除非没有其他婴儿喂养选择。

儿童使用：贝达喹啉在5岁及以上且体重至少15kg的儿科患者中的安全性和有效性已得到证实。

老年人使用：贝达喹啉的临床研究未纳入足够数量的65岁及以上患者，因此无法确定他们的反应是否与年轻成年患者不同。

肾功能损害：对于轻度或中度肾功能损害的患者，使用贝达喹啉时无需调整剂量。然而，对于严重肾功能损害或终末期肾病患者，应谨慎使用，并在需要血液透析或腹膜透析时监测不良反应。

肝功能损害：轻度或中度肝功能损害的患者在使用贝达喹啉时无需调整剂量。然而，对于严重肝功能损害的患者，贝达喹啉的使用应谨慎，并在获益大于风险的情况下进行，同时建议对不良反应进行临床监测。

禁忌症

对贝达喹啉或其辅料过敏者禁用。

药物相互作用

CYP3A4诱导剂/抑制剂

CYP3A4诱导剂：由于贝达喹啉全身暴露量的降低可能导致疗效降低，因此，在贝达喹啉用药期间，应避免与强效CYP3A4诱导剂联合用药，例如利福霉素类（利福平、利福喷汀和利福布汀）或者中效CYP3A4诱导剂联用。

CYP3A4抑制剂：由于全身暴露量的增加有导致不良反应的潜在风险，应避免将贝达喹啉与强效CYP3A4抑制剂，例如酮康唑或伊曲康唑连续联用超过14天，除非治疗获益超过风险。建议对本品相关的不良反应进行适当的临床监测。

其他抗菌药物

与本品联用期间不需要对异烟肼或吡嗪酰胺进行剂量调整。在一项对MDR-TB患者进行的安慰剂对照临床研究中，未观察到联用本品对乙胺丁醇、卡那霉素、吡嗪酰胺、氧氟沙星或环丝氨酸的药代动力学产生明显影响。

抗逆转录病毒药物

洛匹那韦/利托那韦：尽管没有HIV和MDR-TB共感染患者联合使用洛匹那韦（400mg）/利托那韦（100mg）和本品的临床数据，当与洛匹那韦/利托那韦联合给药时，慎用本品，并且仅在获益超过风险时才可使用。

奈韦拉平：当与奈韦拉平联用时，不需要对贝达喹啉进行剂量调整。

依法韦仑：应避免贝达喹啉和依法韦仑或者其他中效CYP3A诱导剂同时使用。

延长QT间期的药物

在一项贝达喹啉和酮康唑药物相互作用的研究中，贝达喹啉和酮康唑联合多次给药较单个药物多次给药，对QTc产生了更大影响。当贝达喹啉与其他延长QT间期的药物联合给药时，观察到了叠加或协同的QT延长作用。

研究中，第24周时接受氯法齐明和贝达喹啉的17例受试者的QTcF平均延长量（相较于基线的平均变化为31.9ms）要超过未接受氯法齐明和贝达喹啉受试者第24周时的（相较于基线的平均变化为12.3ms）。

如果贝达喹啉与其他延长QTc间期的药物同时使用时要监测心电图，如果有严重的室性心律失常或者QTcF间期超过500ms的证据，立即停止使用本品。

药物过量

尚不明确。

贮藏

遮光、密封、在干燥处保存。贝达喹啉在30℃以下保存。避免将药物暴露在极端高温或低温环境中，冷冻可能导致药物的结构和药效发生变化，影响其治疗效果。

选择干燥、通风良好的地方存放贝达喹啉，防止药物受潮。

贝达喹啉应远离阳光直射，光照可能会对药物的稳定性产生不利影响。

贝达喹啉应放在原装容器中，密封保存。不要将药物与其他药物混合或转移，避免污染和损坏。

定期检查药物包装的完整性，如有损坏应立即联系医生或药剂师，获取进一步的指导。

有效期

36个月。

药代动力学

在口服用药之后，一般在给药后大约5小时贝达喹啉达到血浆峰浓度（Cmax）。在研究的最高剂量范围内[700mg单次给药（负荷剂量的1.75倍）]，Cmax和药时曲线下面积（AUC）的升高与剂量成正比。贝达喹啉与含大约22g脂肪的标准餐（共558千卡）同服时的相对生物利用度较空腹服药时增加大约2倍。因此，贝达喹啉应与食物同服，以提高其口服生物利用度。