维奈克拉(venetoclax)的中文说明书

维奈克拉片(Venetoclax)是一种靶向B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白的小分子抑制剂。BCL-2蛋白过度表达会导致癌细胞抑制凋亡，促进肿瘤生长，维奈克拉通过抑制BCL-2蛋白恢复癌细胞的凋亡，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。

适应症

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 和小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)的治疗，被 FDA 指定为治疗 CLL/SLL 的孤儿药。通常推荐作为症状性 CLL的一线治疗方案，也用于急性髓细胞白血病 (AML)。

对于年龄≥75岁或因合并症而无法使用强化诱导化疗的患者，使用阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗新诊断的AML。被FDA指定为治疗AML的孤儿药。一般建议与其他药物联合用于治疗老年人或患有严重合并症的成年人的AML。

主要成分

venetoclax

性状

(1)维奈克拉10mg薄膜包衣片剂为圆形，双凸形，淡黄色，一边有“V”，另一边有“10”

(2)维奈克拉50mg薄膜包衣片剂为椭圆形，双凸形，米黄色，一边是“V”，另一边是“50”

(3)维奈克拉100mg薄膜包衣片剂为椭圆形，双凸形，淡黄色，一边有“V”，另一边有“100”

有效期

24-36个月

储存方法

在30°C以下的原包装中储存，防止受潮。

用法用量

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病

口服，建议剂量为每天一次400mg;为减少肿瘤负担(即减瘤)并最大程度降低肿瘤溶解综合征的风险，从低剂量开始，按照以下时间表在5周内逐渐增加：第一周每天20mg，第二周每天50mg，第三周每天100mg，第四周每天200mg，然后从第五周开始每天400mg。

维奈克拉与奥比妥珠单抗联合使用

在第1周期期间，第1天静脉注射100mg奥比妥珠单抗，第 2 天静脉注射900mg，然后第8天和第15天静脉注射1g。在第2-6个周期期间，在每个28天周期的第 1 天静脉注射1g奥滨尤妥珠单抗。请勿继续使用obinutuzumab超过 6 个周期。

在第1周期的第22天，以低剂量开始使用维奈克拉，按照以下时间表在5周内滴定：第一周每天20mg，第二周每天50mg，第三周每天100mg，第四周每天200mg，第五周及以后每天400mg。在第2周期第28天完成剂量递增阶段后，从第3周期第1天开始继续服用维奈克拉，剂量为每天一次400mg，直到第12周期的最后一天。

维奈克拉与利妥昔单抗联合使用

以低剂量开始使用维奈克拉，按照以下时间表在5周内逐渐增加剂量：第一周每天20mg，第二周每天50mg，第三周每天100mg，第四周每天200mg，第五周及以后每天400mg。从利妥昔单抗第1个周期的第1天开始，继续每天服用400mg维奈克拉，持续24个月。

患者完成5周的维奈克拉剂量递增，按照推荐剂量每天一次400mg连续7天接受维奈克拉治疗后，开始使用利妥昔单抗。在第1周期第1天静脉注射375 mg/m²利妥昔单抗。对于2-6个周期，在每个28天周期的第1天静脉注射500mg/m²利妥昔单抗。请勿继续使用利妥昔单抗超过6个周期。

维奈克拉单药疗法

每日一次400mg;从低剂量开始，按照以下时间表在5周内滴定：第一周每日20mg，第二周每日50mg，第三周每日100mg，第四周每日200mg之后每日400mg继续治疗直至病情进展或出现不可接受的毒性。

不良反应

CLL/SLL(≥20%)患者单药治疗或与奥滨尤单抗或利妥昔单抗联合治疗：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻、恶心、上呼吸道感染、咳嗽、肌肉骨骼疼痛、疲劳、水肿。

与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗AML(≥30%)患者：恶心、腹泻、血小板减少、便秘、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少、疲劳、呕吐、水肿、发热、肺炎、呼吸困难、出血、贫血、皮疹、腹痛、脓毒症、肌肉骨骼疼痛、头晕、咳嗽、口咽痛、低血压。

注意事项

肿瘤溶解综合征

据报道，肿瘤溶解综合征有时会致命或导致肾衰竭而需要透析。 在初始服药后或每次增加剂量后6-8小时就可能出现需要立即就医的实验室异常。如果出现肿瘤溶解综合征，可能需要暂时中断治疗;一旦恢复治疗，CLL/SLL患者可能需要减少剂量。

中性粒细胞减少症

接受维奈克拉单一疗法或联合疗法治疗的患者中经常出现3级或4级中性粒细胞减少症。 接受维奈克拉与阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷联合治疗的AML患者中，≥95%的基线中性粒细胞计数恶化。中性粒细胞减少症可能在后续周期中复发。治疗期间定期监测CBC。如果出现血液学毒性，可能需要暂时中断治疗或调整剂量。考虑使用造血生长因子(例如G-CSF)和/或抗感染药物进行支持疗法。

感染并发症

已报告致命和严重感染(例如肺炎、败血症)。监测感染表现，及时采取适当的治疗。如果发生3级或4级感染，则暂时停止治疗直至感染消退;可能需要减少剂量。

免疫

尚未确定在维奈克拉治疗期间或之后使用减毒活疫苗进行免疫的安全性和有效性。疫苗的免疫反应可能会降低。在治疗之前、治疗期间和治疗之后直至B细胞计数恢复，避免接种减毒活疫苗。

胎儿/新生儿发病率和死亡率

可能对胎儿造成伤害。动物实验证实有胚胎胎儿毒性(例如着床后丢失、胎儿体重下降)；无致畸性证据。治疗期间避免怀孕。在开始治疗之前，对有生育能力的女性进行妊娠测试;这些女性应在治疗期间和停药后≥30天内采取有效的避孕措施。如果在怀孕期间使用或患者怀孕，请告知潜在的胎儿危害。

治疗相关死亡率

有报道称，多发性骨髓瘤患者接受维奈克拉与硼替佐米和地塞米松联合治疗会导致死亡率增加；目前，FDA尚未批准维奈克拉用于治疗多发性骨髓瘤患者。不建议在对照临床试验之外使用此组合来治疗多发性骨髓瘤。

禁忌症

由于肿瘤溶解综合征的风险增加，在 CLL/SLL 患者中，在开始维奈克拉治疗期间和剂量递增期间同时使用强效CYP3A抑制剂。

特殊人群用药

怀孕及哺乳期女性

没有关于孕妇的可用数据；但是，动物数据表明该药物可能会对胎儿造成伤害。对有生育能力的女性开始治疗前应进行妊娠测试。尚不清楚该药物是否会进入人乳或是否对产奶量或哺乳婴儿有任何影响。存在于哺乳动物的乳汁中。在治疗期间和最后一次服药后一周内停止哺乳。

具有生育潜力的女性和男性

可能会损害男性的生育能力。对有生育能力的女性开始治疗前应进行妊娠测试。建议育龄女性在治疗期间以及停药后≥30天内采取有效的避孕措施。

儿童使用

安全性和有效性尚未确定。在一项动物幼年毒理学研究中，7至60日龄接受维奈克拉治疗的小鼠观察到了维奈克拉毒性的临床症状。

老年人使用

CLL 或 SLL：与年轻患者相比，有效性总体无差异。

AML：年轻人的数据不足，无法确定他们的反应是否与老年患者不同。

肝功能损害

主要通过肝脏消除，但轻度或中度肝功能损害不会改变暴露量。与肝功能正常的患者相比，重度肝功能不全(Child-Pugh C级)患者的全身暴露量增加了2.7倍。

肾功能损害

轻度、中度或重度肾功能不全不会改变全身暴露。尚未对终末期肾病患者或需要透析的患者进行评估;预计不会通过透析被实质上清除。肾功能减退(Clcr<80 mL/分钟)的患者发生肿瘤溶解综合征的风险增加，并且在开始治疗期间需要更密切的预防和监测。

药物相互作用

影响肝微粒体酶的药物和食物

强效或中效CYP3A抑制剂

可能增加维奈克拉的血浆峰浓度和AUC，增加肿瘤溶解综合征和其他毒性的风险。 对于CLL/SLL或AML患者，可能禁忌同时使用或需要调整剂量，

中度或强效CYP3A诱导剂

可能降低维奈克拉的血浆峰浓度和AUC。避免同时使用，考虑使用没有或极小酶诱导潜力的替代药物。

影响外排运输系统的药物

P-gp抑制剂

可能增加维奈克拉的血浆峰浓度和 AUC;增加毒性风险。将维奈克拉的剂量减少至少50%，密切监测毒性迹象。停止使用P-gp抑制剂后，2-3天后恢复之前的维奈克拉剂量。

流出运输系统的底物

P-gp 底物

可能增加P-gp底物药物的血浆峰浓度和AUC。避免将维奈克拉与P-gp底物同时使用。如果无法避免同时使用，则应在使用维奈克拉前≥6小时给予基质药物。

影响胃酸度的药物

未观察到临床上重要的药代动力学相互作用。

药物过量

维奈克拉没有特效解毒剂，在处理用药过量的患者时需格外谨慎。对于这类患者，应立即进行密切监测，根据需要提供适当的支持性治疗。维奈克拉具有较大的分布容积和广泛的蛋白结合能力，透析等常规清除手段可能并不适用于维奈克拉的过量处理。

药代动力学

在150–800mg的剂量范围内表现出线性药代动力学。进食后口服，5-8小时达到血浆峰浓度。与低脂餐或高脂餐一起口服可分别使AUC增加3.4倍和5.2倍。