乐伐替尼(仑伐替尼,Lenvatinib)的说明书

通用名称：Lenvatinib

中文名称：乐伐替尼、仑伐替尼

商品名称：Lenvima、乐卫玛

全部名称：乐伐替尼、仑伐替尼、Lenvatinib、Lenvima、乐卫玛

适应症

分化型甲状腺癌(DTC)

乐伐替尼作为单药，适用于治疗对放射性碘(RAI)难治的、进行性、局部晚期或转移性的分化型(乳头状/滤泡状/嗜酸细胞)甲状腺癌成人患者。

肝细胞癌(HCC)

乐伐替尼作为单药，适用于治疗既往未接受过全身系统治疗的晚期或不可切除的肝细胞癌成人患者。

子宫内膜癌(EC)

乐伐替尼联合帕博利珠单抗，适用于治疗既往在任何背景下接受过含铂方案治疗后出现疾病进展且不适合进行根治性手术或放疗的晚期或复发性子宫内膜癌成人患者。

用法用量

分化型甲状腺癌(DTC)

推荐剂量：乐伐替尼的推荐日剂量为24毫克(两粒10毫克胶囊和一粒4毫克胶囊)，每日一次。

后续可根据剂量/毒性管理计划进行剂量调整。

肝细胞癌(HCC)

推荐剂量：推荐剂量基于患者体重。对于体重<60公斤的患者，推荐日剂量为8毫克(两粒4毫克胶囊)，每日一次;对于体重≥60公斤的患者，推荐日剂量为12毫克(三粒4毫克胶囊)，每日一次。

剂量调整仅基于观察到的毒性，而非治疗期间的体重变化。

子宫内膜癌(EC)

推荐剂量：乐伐替尼的推荐剂量为20毫克(两粒10毫克胶囊)，每日一次，口服。联合帕博利珠单抗(每3周200毫克或每6周400毫克，静脉输注30分钟以上)使用，直至出现不可接受的毒性或疾病进展。

联合用药时，帕博利珠单抗的给药应遵循其自身的药品说明书，不推荐对帕博利珠单抗进行剂量递减。

特殊人群用药

高血压患者

在开始乐伐替尼治疗前应控制好血压，治疗期间应定期监测。

肝功能损害患者

DTC：轻度(Child-PughA)或中度(Child-PughB)肝功能损害患者无需调整起始剂量。重度(Child-PughC)肝功能损害患者推荐起始剂量为14毫克，每日一次。

HCC：轻度肝功能损害(Child-PughA)患者无需调整剂量。中度肝功能损害(Child-PughB)患者数据有限，建议密切监测。不推荐用于重度肝功能损害(Child-PughC)患者。

EC：轻度或中度肝功能损害患者无需调整联合用药的起始剂量。重度肝功能损害患者，仑伐替尼的推荐起始剂量为10毫克，每日一次。

肾功能损害患者

DTC：轻度或中度肾功能损害患者无需调整起始剂量。重度肾功能损害患者推荐起始剂量为14毫克，每日一次。不推荐用于终末期肾病患者。

HCC：轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。重度肾功能损害患者数据不足，无法提供剂量建议。

EC：轻度或中度肾功能损害患者无需调整联合用药的起始剂量。重度肾功能损害患者，仑伐替尼的推荐起始剂量为10毫克，每日一次。不推荐用于终末期肾病患者。

老年患者(≥75岁)

无需根据年龄调整起始剂量。但此类患者可能耐受性降低，需谨慎使用并密切监测。

儿童患者

在2至<18岁的儿童中，仑伐替尼的安全性和有效性尚未确定，目前无推荐剂量。

种族

无需根据种族调整起始剂量。但非白种人或非亚裔人群的数据有限，应谨慎使用。

警告和预防措施

高血压

乐伐替尼治疗常引起高血压，通常发生在治疗早期。治疗前需确保血压控制良好。

若出现严重高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)，应暂停用药，待血压控制后减量恢复。

发生危及生命的高血压应永久停药。

动脉瘤和动脉夹层

使用VEGF通路抑制剂可能促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。

对有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者，在开始治疗前应仔细考虑此风险。

蛋白尿

乐伐替尼治疗常引起蛋白尿，通常发生在治疗早期。需定期监测尿蛋白。

若出现24小时尿蛋白≥2克，应暂停用药，待恢复后减量恢复。出现肾病综合征应永久停药。

肝毒性

乐伐替尼可引起肝酶升高、肝衰竭和肝炎。

治疗前及治疗期间(前2个月每2周一次，之后每月一次)应监测肝功能。

HCC患者基线肝功能更差或肝脏肿瘤负荷更大者，发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。

出现肝毒性时，可能需要中断、调整剂量或停药。

肾衰竭和肾功能损害

乐伐替尼治疗可引起肾功能损害和衰竭。主要风险因素是胃肠道毒性引起的脱水和/或血容量不足。应积极管理胃肠道毒性以降低此风险。严重肾功能损害患者需调整起始剂量。

腹泻

乐伐替尼治疗常引起腹泻，通常发生在治疗早期。应及时进行医疗管理以防止脱水。若出现4级腹泻且经医疗管理后持续存在，应停药。

心脏功能障碍

乐伐替尼可引起心力衰竭和左心室射血分数降低。出现心脏失代偿的临床症状或体征时，可能需要中断、调整剂量或停药。

可逆性后部脑病综合征(PRES)/可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

乐伐替尼治疗中曾有报道。PRES是一种神经系统疾病，可表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识混乱等。需要MRI确诊。出现相关症状时，可能需要中断、调整剂量或停药。

动脉血栓栓塞

乐伐替尼治疗中曾有报道，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作和心肌梗死。发生动脉血栓事件后应停药。

出血

乐伐替尼治疗中曾发生严重的肿瘤相关出血，包括致命性出血事件。

治疗前应考虑肿瘤对大血管的侵袭程度，因肿瘤缩小/坏死可能增加严重出血风险。

出现出血时，可能需要中断、调整剂量或停药。

胃肠道穿孔和瘘管形成

乐伐替尼治疗中曾有报道。发生胃肠道穿孔或瘘管时，可能需要中断、调整剂量或停药。

非胃肠道瘘管

乐伐替尼治疗可能增加瘘管形成风险。应永久停用累及食管或气管支气管树的任何级别瘘管和所有4级瘘管。

QT间期延长

乐伐替尼治疗可导致QT/QTc间期延长发生率增加。

治疗前和治疗期间应定期监测心电图和电解质(镁、钾、钙)。

若QTc间期延长至>500ms，应暂停用药，待恢复至<480ms或基线后减量恢复。

甲状腺功能减退/TSH抑制受损

乐伐替尼治疗常引起甲状腺功能减退。

治疗前和治疗期间应定期监测甲状腺功能，并按标准医疗实践治疗甲减。

乐伐替尼可能影响外源性甲状腺素的抑制作用，需调整甲状腺素剂量以达到目标TSH水平。

伤口愈合并发症

接受乐伐替尼治疗的患者有伤口愈合受损的报道。计划进行大手术前，应考虑暂时停用乐伐替尼。

术后重新开始治疗的决策应基于对伤口愈合充分的临床判断。

颌骨坏死(ONJ)

乐伐替尼治疗患者中有ONJ病例报道。

同时或序贯使用抗骨吸收治疗(如双膦酸盐)或其他血管生成抑制剂可能增加风险。治疗前应考虑进行牙科检查和预防性牙科治疗。

肿瘤溶解综合征(TLS)

乐伐替尼可引起致命性的TLS。对高风险患者(如高肿瘤负荷、肾功能不全、脱水)应密切监测，并考虑预防性补水。

特殊人群

非白种人或非亚裔患者、≥75岁患者、体重<60公斤患者可能对乐伐替尼耐受性降低，应谨慎使用。

药物相互作用

其他药物对仑伐替尼的影响

与卡铂和紫杉醇联用，未发现对仑伐替尼的药代动力学有显著影响。体外研究表明，仑伐替尼主要通过CYP3A4代谢，但体内数据表明，CYP3A4的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量的影响极小。

仑伐替尼对其他药物的影响

临床研究表明，仑伐替尼不影响咪达唑仑(一种敏感的CYP3A4/P-gp底物)的血药浓度，因此，仑伐替尼与其他CYP3A4/P-gp底物之间预计无显著相互作用。

口服避孕药

目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的效果，因此，使用口服激素类避孕药的女性应额外加用屏障避孕法。

不良反应

单药治疗最常见的不良反应

高血压、腹泻、食欲减退、体重下降、疲劳、恶心、蛋白尿、口腔炎、呕吐、发音困难、头痛和掌跖红肿综合征。

联合帕博利珠单抗治疗最常见的不良反应

在上述单药常见不良反应基础上还包括甲状腺功能减退、关节痛、便秘、尿路感染、腹痛、无力、贫血和低镁血症。

严重不良反应

肾衰竭/损害、动脉血栓栓塞(心肌梗死、脑血管意外)、心力衰竭、颅内肿瘤出血、可逆性后部脑病综合征、肝衰竭、肝性脑病、食管静脉曲张出血、胃肠道穿孔、瘘管等。

导致剂量调整或停药的最常见不良反应

DTC：高血压、蛋白尿、腹泻、疲劳、掌跖红肿综合征、体重下降、食欲减退。

HCC：食欲减退、腹泻、蛋白尿、高血压、疲劳、掌跖红肿综合征、血小板计数下降、肝性脑病、高胆红素血症、肝衰竭。

EC：高血压、腹泻、掌跖红肿综合征、疲劳、蛋白尿、食欲减退、恶心、无力、体重下降。

禁忌症

对活性成分或本品的任何辅料过敏者。

哺乳期妇女。

贮存方法

密封，不超过25°C保存。

存放在原铝箔包装中，以防受潮。