维莫非尼(Zelboraf)的中文说明书

维莫非尼(Zelboraf)又称维罗非尼、vemurafenib，是一种用于治疗特定类型黑色素瘤的小分子靶向药物。2011年，美国首次批准。目前已在美国、欧盟、瑞士等全球90多个国家以及中国上市，并已纳入我国医保。

(一) 适应症

维莫非尼(Zelboraf)是一种激酶抑制剂，适用于：

1、不可切除或转移性黑色素瘤

维莫非尼(Zelboraf)适用于治疗经 FDA 批准的测试检测出具有 BRAF V600E 突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

使用限制：维莫非尼(Zelboraf)不适用于治疗有野生型BRAF黑色素瘤患者。

2、埃尔德海姆-切斯特病

维莫非尼(Zelboraf)适用于治疗患有 BRAF V600 突变的埃尔德海姆-切斯特病 (ECD) 患者。

(二)主要成分

维莫非尼

(三)规格

片剂：240 mg；片剂薄膜包衣，一侧有VEM凹陷

(四)有效期

24个月

(五)储存方法

在室温 20°C–25°C 下储存；允许的温度范围为 15°C 至 30°C。存放在原来的容器中，并盖紧盖子。

(六) 用法用量

1、推荐剂量

维莫非尼(Zelboraf)的推荐剂量为每 12 小时口服 960 mg（四片 240 mg片剂），无论是否进餐。漏服的剂量最多可在下次服药前 4 小时服用。

用维莫非尼(Zelboraf)治疗患者直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

如果维莫非尼(Zelboraf)给药后发生呕吐，请勿服用额外剂量，但应继续服用下一个预定剂量。不要压碎或咀嚼药片。

2、剂量修改

对于新发原发性皮肤恶性肿瘤：不建议调整剂量。

对于其他不良反应：

如果出现以下任何情况，请永久停用维莫非尼(Zelboraf)。

4 级不良反应，首次出现（如果临床适用）或第二次出现

QTc 延长 > 500 ms 且较治疗前值增加 > 60 ms

对于 NCI-CTCAE (v4.0) 无法耐受的 2 级或以上不良反应，暂停使用维莫非尼(Zelboraf)。

恢复至 0-1 级后，按如下所示减少剂量重新启动 ZELBORAF：

首次出现无法耐受的 2 级或 3 级不良反应时，每日两次 720 mg

480 mg，每日两次，用于第二次出现 2 级（如果无法耐受）或 3 级不良反应，或首次出现 4 级不良反应（如果临床适用）

不要将剂量减少至每日两次低于480 mg。

3、强 CYP3A4 诱导剂的剂量调整

用维莫非尼(Zelboraf)治疗期间避免同时使用强CYP3A4诱导剂。如果同时使用强效 CYP3A4 诱导剂是不可避免的，则根据耐受情况将维莫非尼(Zelboraf)剂量增加 240 mg（一片）。停用强 CYP3A4 诱导剂两周后，恢复开始强 CYP3A4 诱导剂之前服用的维莫非尼(Zelboraf)剂量。

(七) 注意事项

在使用维莫非尼(Zelboraf)时，以下是一些重要的注意事项：

1、新的原发性皮肤恶性肿瘤

在开始治疗前、治疗期间每 2 个月以及停止维莫非尼(Zelboraf)后最多 6 个月进行皮肤病学评估。通过切除进行管理并继续治疗而无需调整剂量。

2、新发非皮肤鳞状细胞癌

在开始治疗前和治疗期间定期评估新发非皮肤鳞状细胞癌的症状或临床体征。

其他恶性肿瘤：密切监测接受维莫非尼(Zelboraf)的患者是否有其他恶性肿瘤的体征或症状。

3、BRAF 野生型黑色素瘤中的肿瘤促进

BRAF 抑制剂可增加细胞增殖。

4、过敏反应

严重过敏反应，包括过敏反应和药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS 综合征）：出现严重过敏反应时，停用维莫非尼(Zelboraf)。

严重皮肤反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症：出现严重皮肤反应时停用维莫非尼(Zelboraf)。

5、QT 延长

治疗前和治疗期间监测心电图和电解质。当 QTc 为 500 毫秒或更长时，暂停维莫非尼(Zelboraf)。纠正电解质异常并控制 QT 延长的心脏危险因素。

6、肝毒性

在开始维莫非尼(Zelboraf)之前测量肝酶和胆红素，并在治疗期间每月进行监测。

7、光敏性

建议患者避免阳光照射。

8、严重眼科反应

监测葡萄膜炎的体征和症状。

9、胚胎-胎儿毒性

可造成胎儿伤害。建议女性注意对胎儿的潜在风险并采取有效的避孕措施。

10、辐射致敏和辐射召回

已有严重病例报告。

11、肾功能衰竭

在开始维莫非尼(Zelboraf)之前测量血清肌酐并在治疗期间定期监测。

12、掌腱膜挛缩症和足底筋膜纤维瘤病

应通过减少剂量、中断治疗或停止治疗来处理事件。

(八) 特殊人群用药

在决定使用药物时，必须权衡服用药物的风险和好处。这是您和您的医生将做出的决定。对于这种药物，应考虑以下因素：

1、孕期哺乳期

根据其作用机制，维莫非尼(Zelboraf)给予孕妇时可致胎儿伤害。尚无关于孕妇使用维莫非尼(Zelboraf)的可用数据来确定药物相关风险；然而，已有报道将威罗非尼通过胎盘转移至胎儿。在动物中暴露于威罗非尼的水平不足以完全解决其对孕妇的潜在毒性。告知孕妇对胎儿的潜在危害。

目前尚无关于母乳中是否存在维莫非尼、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的信息。由于母乳喂养婴儿可能出现严重不良反应，包括恶性肿瘤、严重皮肤反应、QT延长、肝毒性、光敏性和眼科毒性，，建议女性在用维莫非尼(Zelboraf)治疗期间不要母乳喂养并在最后一次服药后持续 2 周。

2、女性和男性的生殖潜力

根据其作用机制，维莫非尼(Zelboraf)给予孕妇时可能造成胎儿伤害。建议有生育潜力的女性在维莫非尼(Zelboraf)治疗期间和最终剂量后2周内使用有效的避孕措施。

3、儿童使用

维莫非尼(Zelboraf)在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。维莫非尼在 6 名 15 至 17 岁患有 BRAF V600 突变的不可切除或转移性黑色素瘤的青少年患者中进行了研究。维莫非尼 960 mg 每日两次的剂量未达到最大耐受剂量。没有观察到新的安全信号。这 6 名青少年患者的维莫非尼稳态暴露量总体上与成人相似。

4、老年人使用

维莫非尼(Zelboraf)的临床研究没有纳入足够数量的 65 岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。

5、肝损伤

尚未进行正式的临床研究来评估肝损伤对维莫非尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，建议对有轻度和中度肝受损患者不进行剂量调整。尚未确定严重肝功能不全患者的 维莫非尼(Zelboraf)合适剂量。

6、肾损伤

尚未进行正式的临床研究来评估肾功能损害对维莫非尼药代动力学的影响。根据群体药代动力学分析，建议对有轻度和中度肾受损患者不进行剂量调整。严重肾功能不全患者中维莫非尼(Zelboraf)的合适剂量尚未确定。

(九)药物相互作用

避免维莫非尼(Zelboraf)与强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂同时给药。

CYP1A2 底物

维莫非尼(Zelboraf)可以增加 CYP1A2 底物的浓度。避免维莫非尼(Zelboraf)与治疗窗狭窄的 CYP1A2 底物同时使用。如果无法避免共同给药，请密切监测毒性并考虑减少 CYP1A2 底物的剂量。

(十)药物过量

尚不明确。

(十一) 药代动力学

稳定状态下维莫非尼的平均生物利用度为 64% (56% CV)。多次给药后达到最大血浆威罗非尼浓度 (T max ) 的中位时间为 3 小时。